KRAS G12C钻石靶点终将被攻克！6款高效靶向药疗效惊人，疾病控制率最高可达100%

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KRAS G12C钻石靶点终将被攻克！6款高效靶向药疗效惊人，疾病控制率最高可达100%

KRAS基因是一种常见的癌症基因，当KRAS基因突变时，KRAS蛋白会卡在细胞启动生长的位置，让癌细胞不受控地生长，导致癌症的发生。

由于KRAS蛋白本身比较光滑，曾经一度被认为是个 “不可成药“ 的靶点。然而，近年来在研究人员的不懈努力下，发现了G12C刚好有一个位置可以让药物卡进去，把KRAS固定在GTP的状态，就不会影响到信号的激活，进而开发出了多个直接针对KRAS G12C抑制剂的靶向药，结束了KRAS G12C突变患者只能化疗的治疗格局，显著延长了这类患者的生存时间，提高了生存质量。

国产已获批上市的有格索雷塞D-1553和氟泽雷塞，格索雷塞目前仍有临床试验可申请，正在研发中的加科思的格来雷塞JAB-21822进展最快，已提交了上市申请。华健未来的HJ891紧随其后，目前已经进入3期临床。

国外已经获批上市的有阿达格拉西布MRTX849、索托拉西布Sotorasib，目前仍有临床试验可以申请，在研的默沙东MK-1084目前已经进入3期临床。

格索雷塞D-1553

格索雷塞D-1553用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌NSCLC、结直肠癌等多种癌症，有很好的生物利用度，入脑效果也可观，目前已获批上市。

就研究成绩来看，经抗PD-(L)1治疗和含铂化疗后的非小细胞肺癌患者中，在接受格索雷塞治疗后的客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为89%。在脑转移的3例患者中，1例患者服用格索雷塞后脑部转移病灶范围缩小了足足50%，其余2例脑转情况稳定，疾病控制率高达100%。

格来雷塞JAB-21822联合JAB-3312 

格来雷塞是加科思自主研发的口服KRAS G12C 抑制剂。JAB-3312是RAS信号通路关键节点SHP2的口服选择性变构抑制剂，作为全球唯一进入3期试验的SHP2抑制剂，已显示出与多种靶向疗法的协同作用，如KRAS、EGFR、ALK靶点等，格来雷塞联合JAB-3312是目前全球首个双口服抑制剂一线治疗非小细胞肺癌获批的3期临床试验。

根据发布的数据显示，格来雷塞和JAB-3312 联合用药的客观缓解率ORR达到了65.5%，疾病控制率达到了100%。特别是格来雷塞800mg/d联合JAB-3312 2mg（给药一周间歇一周）剂量组中的患者ORR达到了86.7%。

老挝卢修斯阿达格拉西布

阿达格拉西布Adagrasib联合帕博利珠单抗

阿达格拉西布Adagrasib作为一个有差异化的KRAS G12C抑制剂，有较长的半衰期、中枢神经系统CNS渗透性，以及可在肝脏或其他器官中降低的脱靶毒性。

数据显示，给予Adagrasib联合帕博利珠单抗治疗，在PD-L1 TPS≥50%患者中的客观缓解率ORR为63%，疾病控制率DCR为84%，缓解速度快，中位至缓解时间仅仅1.4个月。

相较于帕博利珠单药ORR的40%，Adagrasib+帕博利珠单抗有更高的ORR，达到了63%，而且缓解时间也更早。

老挝卢修斯索托拉西布

索托雷塞Sotorasib

索托雷塞Sotorasib是首个口服、不可逆的KRAS G12C抑制剂，在已接受治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中，展示出让人鼓舞的临床疗效。

接受了索托雷塞与卡铂和培美曲塞患者的客观缓解率ORR达到88.9%，DCR为92.6%。对于PD-L1表达水平≥1%的患者，ORR为82.3%，对于PD-L1<1%的患者，ORR甚至达到了100%，而且索托雷塞的疗效也持久，中位缓解持续时间（DoR）可达到11.1个月。

MK-1084联合帕博利珠单抗 

默沙东MK-1084在研发中表现出对KRAS G12C突变优秀的抑制效果，与免疫疗法的联用进一步提高了疗效，也有望减少KRAS G12C肿瘤细胞的耐药性。

在MK-1084与帕博利珠单抗联合治疗非小细胞肺癌患者的研究中，无论PD-L1表达如何，客观缓解率ORR达到71%，在PD-L1表达（TPS≥50%）患者中ORR达到了75%。

HJ891胶囊

HJ891胶囊是一款自主研发的KRAS G12C抑制剂，精准结合到突变的KRAS G12C蛋白上，有效阻断了其激活信号的传递，从而抑制了肿瘤细胞的增殖和生长，在体内外研究中都展示出了显著的抗肿瘤活性，目前已经进入3期临床。

近几年来，KRAS G12C抑制剂的研发可以说是取得了显著的突破。未来可能涌现出更多KRAS靶点抑制剂以及联合治疗方案，为KRAS G12C突变患者提供更多有价值的治疗选择。

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